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OSU-03012不仅抑制多种肿瘤,也能抑制众多细菌和HIV、HAV、HBV、HCV等众多病毒

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OSU-03012不仅抑制多种肿瘤,也能抑制众多细菌和HIV、HAV、HBV、HCV等众多病毒

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  2016年7月19日,塞来昔布(Celecoxib)是一种近年来新上市的非甾体抗炎药(NSAID),是一种选择性COX2抑制剂,主要用来解热镇痛和抗风湿治疗,在美国已经批准应用于家族性息肉的治疗。
  OSU-03012是塞来昔布衍生物,也被称作AR-12,是一种有效的重组PDK-1抑制剂。它的抗癌活性比塞来昔布高,但是不能抑制COX2。

  2004年,Jiuxiang Zhu等发现OSU-03012抑制多种肿瘤细胞生长,如它可诱导人前列腺癌细胞PC-3凋亡,IC50为5 µM。
  2006年,Adly Yacoub等发现与作用于正常的胶质细胞相比,OSU-03012作用于神经胶质瘤细胞更有效促进细胞死亡。

  2007年,Leonardo M. Porchia等发现OSU-03012抑制甲状腺癌细胞(NPA、WRO和ARO细胞系) 增殖和迁移,且诱导凋亡,结果导致S期细胞增多,G2期细胞没有增多。OSU-03012为ATP竞争性抑制剂,作用于甲状腺癌细胞,抑制p21活化激酶(PAK)活性和丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)磷酸化。

  2008年,Ming Gao等发现OSU-03012抑制肝细胞癌细胞系(包括Huh7、Hep3B和HepG2)生长,IC50<1μM。OSU-03012作用于Huh7细胞,不抑制3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)或AKT 活性,也不诱导细胞凋亡,但是诱导自噬。而且,用OSU-03012处理后,引起活性氧积累。

  在动物模型中,一些人发现OSU-03012 按200mg/kg剂量作用于Huh7 移植瘤,抑制57.59%的肿瘤生长。还有人发现OSU-03012 作用于MDA-MB-435/LCC6移植瘤,明显降低EGFR 蛋白表达,下降约48%,也阻止YB-1结合到EGFR启动子上。此外,也有人发现口服OSU-03012抑制HMS-97神经鞘移植瘤的生长达55%。

  然而,如果我们认为OSU-03012只能够抑制多种肿瘤生长,那我们觉得没有什么了不起。然而,事实上,科学家们发现OSU-03012太神奇了,它还能够抑制许多病毒和细菌感染,包括人们谈之色变的多种耐药性HIV毒株。

  2015年7月,来自美国弗吉尼亚联邦大学在一项临床前研究中证实一种被称为GRP78的伴侣蛋白,可能是用于治疗人类疾病的一个通用靶标,其中这些疾病包括脑癌、埃博拉病毒感染、流感病毒感染、肝炎病毒感染和超级细菌---如耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)---感染。一种伴侣了蛋白的任务就是让酶和病毒外壳蛋白保持它们正确的三维形状。如果一种酶或外壳蛋白具有错误的三维形状,那么这种酶不能够正常工作和这种衣壳蛋白就不会成为新病毒的一部分。

  通过将用于临床测试的OSU-03012 (也被称作AR-12,是一种有效的重组PDK-1抑制剂)和获得美国FDA批准的磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase type 5, PDE5)抑制剂---如靶向伴侣蛋白GRP78的万艾可(Viagra)和西力士(Cialis)---联合使用,来靶定GRP78和相关的蛋白,研究人员阻止了各种主要病毒在被感染的细胞内的复制,使得抗生素耐药性细菌易受到常用抗生素的攻击,并且他们还发现脑癌干细胞被这种药物组合杀死的证据。

  研究人员是利用多种脑癌干细胞类型、流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、基孔肯雅病病毒、埃博拉病毒、肝炎病毒、大肠杆菌、MRSA、MRSE和淋球菌开展研究时获得了这些数据。

  研究人员还证实AR-12有效地抑制狂犬病病毒、基孔肯雅病毒、麻疹病毒、风疹病毒、呼吸道合胞病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒(Lassa virus)、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒和肠道病毒71型的复制能力。

  研究人员发现,这种药物组合,可通过降低靶细胞表面的病毒受体表达和阻止被感染的细胞中的病毒复制,降低它们的传染性。这种组合能够降低埃博拉病毒、马尔堡病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒和拉沙病毒的病毒受体表达。在癌细胞中,该药物组合也能够降低癌基因受体的表达。

  在细菌中,该药物组合能够降低伴侣蛋白GRP78等效物(在细菌中,被称作Dna K)表达,并且诱导泛耐抗生素的大肠杆菌、MRSE、MRSA和奈瑟氏淋球菌细胞死亡。

  而在最新的的一项研究中,来自美国、澳大利亚、阿根廷和西班牙的研究人员详细地描述了OSU-03012的抗病毒能力。OSU-03012(AR-12)是一种目前在临床试验中用于治疗某些癌症的药物。当前的这项新研究证实在实验室细胞培养物和动物模型中,AR-12有效地抵抗一系列病毒,包括多种耐药性HIV毒株、埃博拉病毒、流感病毒、腮腺炎病毒和麻疹病毒。相关研究结果将发表在2016年10月那期Journal of Cell Physiology期刊上,论文标题为“AR-12 Inhibits Multiple Chaperones Concomitant With Stimulating Autophagosome Formation Collectively Preventing Virus Replication”。

  研究人员声称有必要开展新的临床试验来证明AR-12可作为一种抗病毒药物使用。

  论文通信作者、美国弗吉尼亚联邦大学医学院生物化学与分子生物学系教授Paul Dent博士说,“基本上,我们完全揭示出这种药物如何发挥作用和它为何能够阻止如此多不同类型的病毒。”

  在过去25年以来,很多科学家们已证实GRP78是几乎每种致病性病毒的复制所必不可少的。这项新的研究验证了和拓展这些早前的发现。

  一种病毒想要成功地复制和接管一个细胞,两种事情必须要发生:这种病毒必须能够产生保护性的蛋白衣壳以便产生新的病毒颗粒,而且它也必须劫持细胞信号以至于细胞不知道它正遭受应激。当细胞遭受应激时,它能够在新的病毒颗粒形成之前,导致细胞发生一种被称作自噬的过程。

  研究人员注意到AR-12当与某些药物组合使用时,能够通过抑制GRP78等伴侣蛋白阻止这种这两种过程。当伴侣蛋白受到抑制时,细胞发送遇险信号,自噬开始发生。细胞开始加工受损的具有不正确的三维形状的病毒衣壳蛋白,最终吞食掉这种衣壳蛋白。这就阻止病毒接管细胞。

  在这项新的研究中,研究人员注意到AR-12靶向多种伴侣蛋白,而不只是GRP78。

  Dent说,“实际情形是存在两个大的伴侣蛋白家族。一个是HSP90家族,另一个是HSP70家族。经证实,AR-12药物能够阻止这种伴侣蛋白家族的功能。”

  对一些病毒---如胡宁病毒(Junín virus)和阿根廷出血热病毒---而言,HSP90和HSP70要比伴侣蛋白GRP78在产生新的病毒颗粒中发挥着更加重要的作用。

  在动物模型中,AR12让存活期增加一倍,抑制另一种出血热病毒导致的肝脏损伤,有效地保护细胞免受埃博拉病毒感染,而且比任何一种已被批准的抗病毒试剂更加有效地抑制耐药性HIV毒株。

  最引人关注的一项发现是AR-12抑制多种耐药性HIV-1和HIV-2毒株的复制。Dent猜测将AR-12加入到当前的蛋白质酶抑制物混合物中将不仅会更加有效地控制这种疾病,而且在长期而言,病人也可能能够潜在地降低他们服用的蛋白酶抑制剂剂量,这是因为蛋白酶抑制剂要比AR-12产生更多的副作用。